临床试验方案订正对临床试验结果和费用的影响

临床实验提案是保证临床实验顺利有序卓有成效的前提，其从此以后制定并批复就不宜符合可执行。在基本上的临床实验卓有成效流程中会，有时对临床实验提案绝无确实透过增订。但是，如果增订实在谨慎的话，就可能影响到实验结果、实验间隔和实验教育经费。

近来，对于制药英国公司和CRO英国公司而言，因临床实验提案的增订而导致的计划外的推迟、中会断和要花费都是很大的挑战。尽管拥有符合和深补的内部审查和批复流程，大多数草稿的提案还是不会增订多次，特别是III期学术研究。

英国塔夫茨药品开发学术研究院(Tufts CSDD)与15家大中会型制药英国公司和CRO英国公司合作，整理2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床实验提案，并对相不宜的984次提案增订透过深补研究，以明白如何管理和减缓计划外的大量要花费，以及对已草稿提案做重大改变而导致的学术研究推迟情况。具体见表1。

学术研究只深补研究了实质的、全球的提案增订。即在全球范围内、经过委员不会或者监管部门机构批复后，还需要内部批复的才能推行的增订。非常少局限于某个国家的增订被排除独自。

参与这项学术研究的英国公司都有有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验提案中会，有57%经历了据估计一次的实质增订，平均每个提案有2.1次实质增订，其中会31个提案增订次数超过5次。另外，I期、II期和III期提案的平均增订次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质增订中会，2015年数据集为45%被参与的英国公司当作“之外”或“全然”可以可避免的。可以可避免的增订都有：提案设计有缺陷、记叙前后不赞同以及补组标准不难以实现。这类增订在2010年的学术研究提案中会比例为33%。另外，每3个实质增订中会就有1个被定义为“全然不可可避免”，都有生产商上的变异和监管部门机构尽快的增订。见表2。

实质增订大多数愈演愈烈在补组阶段(62%)，其中会23%愈演愈烈在首名受试者第一次服药前。15%的实质增订愈演愈烈在取消补组后。就增订策划人而言，74%由申办方策划，20%是因为监管部门机构的尽快而透过的，另外有6%是由于主要学术深补研究的原因。

增订使得学术研究星期延长，整体而言学术研究过后星期和服药间隔分别平均增加了18%和64%。平均来看，与不会增订提案的学术研究相对于，愈演愈烈据估计1次实质增订的学术研究过后星期要长3个月(580天vs 490天)。

从有鉴于此来看，增订后的学术研究提案通常比未增订前基本上择优和补组病症数明显增加。另外，实质增订的推行需要要花费有鉴于此，II期和III期提案的1次增订所涉及到的并不需要费用中会位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质增订既不会对择优和补组起到积极的作用，但也不会引致更长的服药间隔和极低的费用。本学术研究看出，一个典型的增订不会增加65天的学术研究间隔(中会位值)。增加的星期里面，46%用做可执行所需要的改变。而总日前的43%与获得高管层以及委员不会批复相学术研究结果看出，III期学术研究的一项实质增订的有鉴于此的中会位值是53.5万美元，比最初预想的要高。这个数字非常少反映并不需要有鉴于此，而且因为参与调查的英国公司只调查结果了之外有鉴于此，这个数字并不完整。增订提案导致的最高的并不需要有鉴于此是变更供不宜商合同规定以及额外缴付给委员不会的费用。而因此增加的间接有鉴于此无疑远高于并不需要有鉴于此。据计算事与愿违开发一个新药的费用(并不需要有鉴于此加上与临床开发的人力和设施无关的有鉴于此)，推行一项III期学术研究提案的实质增订导致的间接有鉴于此的总数比并不需要有鉴于此高3-4倍。

提案增订延长了临床学术研究过后的星期，最大的不惜一切是推迟了市场上系统设计新的治疗方法有和那些需要获取这些药品的病症的星期。很多英国公司都已经似乎，不宜减缓大量增订提案的状况愈演愈烈。

要减缓不确实的提案增订，要对上游的研发计划和提案设计流程透过重要的改进型。现有越来越多的英国公司采用预测性的深补研究，以在早期决策阶段想方设法减缓提案修订频率。针对提案增订卓有成效原先学术研究，都有审计提案增订可执行对星期影响，对学术研究院可执行工作效率表面度深补研究，以及明白参与学术研究的受试者的长处。

当前的药品开发始终保持极低的风险、更低的工作效率和极低的投资生态中会，减缓可可避免的提案增订，可以省钱和费用，并不一定人力资源的重新分配，并主导学术研究极低效的可执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，写作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊载于《国际药品安全检查动态学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5